Zusam­menhang zwischen Alzheimer und Diabetes?

Foto: Querschnitte der 3D-Modelle der sogenannten Proto­fi­la­mente von IAPP- und Aβ-Amyloid­fi­brillen. Die Überla­gerung einzelner IAPP- und Aβ-Moleküle zeigt die Ähnlichkeit der S‑förmigen Faltungen. Bild: Gunnar Schröder

Zusam­menhang zwischen Alzheimer und Diabetes?

Krankhaft verklumpte Eiweiße sind für eine ganze Reihe von Erkran­kungen charak­te­ris­tisch, unter anderem Alzheimer, Parkinson und der verbreitete Typ-2-Diabetes. Wissen­schaftler des Forschungs­zen­trums Jülich, der Heinrich-Heine-Univer­sität Düsseldorf und der Univer­sität Maastricht haben mittels Kryo-Elektro­nen­mi­kro­skopie nun erstmals ein scharfes Bild davon erhalten, wie sich einzelne Moleküle in den Prote­in­fäden anordnen, aus denen die Diabetes-typischen Ablage­rungen bestehen. Die Struktur der Fasern in den sogenannten Fibrillen erinnert stark an die von Alzheimer-Fibrillen. Das Ergebnis steht im Einklang mit weiteren Gemein­sam­keiten, die Forscher in den letzten Jahren heraus­ge­funden haben.

Bereits vor etwa 120 Jahren entdeckte der US-ameri­ka­nische Arzt Eugene Lindsay Opie in der Bauch­spei­chel­drüse von Patienten mit Typ-2-Diabetes auffällige Eiweiß­ab­la­ge­rungen, ähnlich wie sie auch im Gehirn bei zahlreichen neuro­de­ge­ne­ra­tiven Krank­heiten zu finden sind. Typ-2-Diabetes ist eine der am weitesten verbrei­teten Volks­krank­heiten, und auch unter dem Begriff »Alters­zucker« bekannt. Die Ablage­rungen, genannt »Insel-Amyloid«, enthalten winzige Eiweiß­fäden. Diese werden auch als Fibrillen bezeichnet. Bei Diabetes bestehen sie aus dem Peptid­hormon IAPP. In der Bauch­spei­chel­drüse tragen sie zum Absterben und zur Fehlfunktion der sogenannten Beta-Zellen bei, die für die Insulin­pro­duktion zuständig sind. Das Hormon spielt bei der Senkung des Blutzu­ckers eine wichtige Rolle.

»Diese Amyloid-Fibrillen werden seit vielen Jahren intensiv erforscht. Lange Zeit konnte man aber nur auf sehr niedrig aufge­löste Struk­turen zurück­greifen«, erklärt Gunnar Schröder vom Forschungs­zen­trums Jülich und der Heinrich-Heine-Univer­sität Düsseldorf. 2017 hat er gemeinsam mit Partnern und Kollegen eines der ersten atomge­nauen 3D-Modelle einer solchen Fibrille überhaupt vorge­stellt: in diesem Fall einer Alzheimer-Fibrille, die aus dem Peptid Amyloid-beta (Abeta) besteht.

»Nun haben wir zum ersten Mal eine IAPP-Fibrille, wie sie für Diabetes typisch ist, in vergleich­barer Auflösung in 3D rekon­struiert«, so Gunnar Schröder. Die erzielte Auflösung von 4 Angström, oder 0,4 Nanometer liegt in der Größen­ordnung von Atomradien und Atombin­dungs­längen. Neben weiteren Details wird so erstmals die genaue Anordnung der Moleküle in den Fibrillen sichtbar. Das Modell zeigt, wie sich einzelne IAPP-Moleküle zu Fasern mit einem S‑förmigen Querschnitt überein­ander schichten. Die Struktur ähnelt der S‑förmigen Faltung in Abeta-Fibrillen, die für Alzheimer typisch sind.

3D-Rekon­struktion einer Amyloid-beta-Fibrille (links) und einer IAPP-Fibrille (rechts), Bild: Gunnar Schröder

»Die Ähnlichkeit ist inter­essant. Zwischen Alzheimer und Diabetes gibt es einen epide­mio­lo­gi­schen Zusam­menhang: Alzheimer-Patienten haben ein größeres Risiko an Diabetes zu erkranken und umgekehrt«, erläutert Wolfgang Hoyer, der ebenfalls an der Heinrich-Heine-Univer­sität Düsseldorf und am Forschungs­zentrum Jülich forscht. Daneben gibt es weitere Verbin­dungen. So haben Wissen­schaftler in den Amyloid-Ablage­rungen von Alzheimer-Patienten bereits kleine Beimi­schungen von »fremden« Diabetes-typischen IAPP-Peptiden nachge­wiesen. Zudem wachsen nach Zugabe von Fibrillen der jeweils einen Art vermehrt auch Ablage­rungen der anderen Art, wie Forscher in Versuchen mit Mäusen heraus­ge­funden haben.

Mit dem neuen, hochauf­ge­lösten Fibrillen-Modell gibt es nun eine neue Basis, um die Bildung der Fibrillen bei Diabetes besser zu verstehen und Medika­mente zu entwi­ckeln, die direkt an der Ursache der Erkrankung ansetzen. »Es lassen sich nun beispiels­weise ganz gezielt Inhibi­toren entwi­ckeln, die die Ausbildung dieser Fibrillen unter­drücken«, erklärt Wolfgang Hoyer. Schon seit einigen Jahren forscht er an entspre­chenden neuar­tigen Binde­pro­teinen. Diese verhindern, dass sich einzelne Moleküle zu Amyloid verbinden, und so mögli­cher­weise den Ausbruch von Diabetes, Alzheimer und Parkinson verzögern oder sogar aufhalten können. Ein anderer Ansatz sei die Entwicklung von Ersatz­stoffen für das Peptid IAPP, die nicht zur Fibril­len­bildung neigen. IAPP übernimmt unter anderem die Funktion eines Sätti­gungs­hormons im Körper. Die Ersatz­stoffe sind daher nicht nur für die Therapie von Typ-2-Diabetes, sondern auch zur Behandlung verschie­dener weiterer Erkran­kungen wie Typ-1-Diabetes und krank­hafte Fettlei­bigkeit interessant.

Hinter­grund Kryo-Elektronenmikroskopie

Die Kryo-Elektro­nen­mi­kro­skopie ist eine immer noch relativ junge Forschungs­me­thode zur atomge­nauen Bestimmung der Struktur von Biomo­le­külen. Jacques Dubochet, Joachim Frank und Richard Henderson wurden 2017 für die Entwicklung des Verfahrens mit dem Chemie-Nobel­preis geehrt.

Die Methode erfüllt ähnliche Aufgaben wie die schon länger etablierten Verfahren der Röntgen­kris­tal­lo­grafie und der NMR-Spektro­skopie. Bei der Röntgen­kris­tal­lo­grafie müssen Biomo­leküle wie Proteine, die DNA oder Bakterien und Viren erst in Kristallform gebracht werden. Die Kryo-Elektro­nen­mi­kro­skopie und die NMR-Spektro­skopie ermög­lichen es dagegen, Eiweiß­bau­steine in ihrer natür­lichen Form im gelösten Zustand zu unter­suchen. Im Falle der Kryo-Elektro­nen­mi­kro­skopie werden die in Wasser gelösten Proben schock­ge­froren und anschließend mit einem Elektro­nen­mi­kroskop unter­sucht. Die Methode bietet insbe­sondere dann Vorteile, wenn es um die Erfor­schung größerer Struk­turen aus Hunderten oder Tausenden Proteinen geht.

Origi­nal­pu­bli­kation: Cryo-EM structure of islet amyloid polypeptide fibrils reveals simila­rities with amyloid‑β fibrils / Christine Röder, Tatsiana Kupreichyk, Lothar Gremer, Luisa U. Schäfer, Karunakar R. Pothula, Raimond B. G. Ravelli, Dieter Willbold, Wolfgang Hoyer, Gunnar F. Schröder / Nature Struc­tural & Molecular Biology (published online 15 June 2020), DOI: 10.1038/s41594-020‑0442‑4

Textquelle: Annette Stettien, Forschungs­zentrum Jülich