Wie Krebs­zellen aus Tumoren flüchten

Die Verformung des Zellkerns löst eine Signal­kaskade für das Entkommen von Krebs­zellen aus. Grafik: Wojciech Garncarz (St. Anna Kinderkrebsforschung)

Wie Krebs­zellen aus Tumoren flüchten

Körper­zellen versuchen zu entkommen, wenn sie in dichtem Gedränge vieler Zellen „einge­kesselt“ werden. Ein Wissen­schaftler der St. Anna Kinder­krebs­for­schung hat gemeinsam mit Kolle­ginnen und Kollegen entdeckt, dass der Zellkern eine Art »Flucht­reflex« auslöst, um die Zelle zu befreien. Dieser Reflex wird aktiviert, sobald der von außen ausgeübte Druck den Zellkern zu sehr kompri­miert. Diese neue Erkenntnis könnte dazu beitragen, die metasta­tische Ausbreitung von Tumoren und das Ansprechen auf die Behandlung vorher­zu­sagen. Diese neuen Forschungs­er­geb­nisse wurden im weltweit renom­mierten Fachjournal Science veröffentlicht.

Wie der Mensch, so schützen auch die Zellen im mensch­lichen Körper ihren persön­lichen Raum. Sie scheinen zu wissen, wie viel Platz sie brauchen. Wird es zu eng, versuchen die meisten Zellen, sich mehr Raum zu verschaffen. An dem Mecha­nismus, der es Zellen ermög­licht dichtem Gedränge zu entgehen, dürfte ein bisher unerkannter Akteur beteiligt sein – der Zellkern. Das haben Forsche­rinnen und Forscher der St. Anna Kinder­krebs­for­schung Wien, des King’s College London, des Institute Curie Paris und der ETH Zürich Basel in ihrer aktuellen Arbeit gezeigt.

Der mensch­liche Körper besteht aus Billionen von Zellen, die in begrenztem Raum wachsen, was häufig zu einer Zellver­dichtung führt… 

Dr. Alexis Lomakin. Foto: St. Anna Kinderkrebsforschung

Diese Verdichtung spitzt sich zu, wenn Zellwachstum und ‑proli­fe­ration während der Tumor­bildung außer Kontrolle geraten. Dadurch sind die betei­ligten Zellen Druck­be­las­tungen aus ihrer Mikro­um­gebung ausge­setzt. Aber wie kommen Tumor­zellen mit dem Platz­mangel und den Druck­be­las­tungen zurecht? Bei der Beant­wortung dieser Frage stellten die Forsche­rinnen und Forscher fest, dass Zellen in der Lage sind, die Kompression der Umgebung wahrzunehmen.

Um das zu bewerk­stel­ligen nutzen Zellen ihre größte und rigideste Unter­einheit, den Zellkern. Wenn Zellen so stark zusam­men­ge­drückt werden, dass der Kern physisch defor­miert wird, entfalten sich die Kernmem­branen und dehnen sich aus. Diese Verän­de­rungen werden von spezia­li­sierten Proteinen erkannt und aktivieren die zelluläre Kontraktion. Diese Fähigkeit, kontraktile Kräfte zu entwi­ckeln, hilft der Zelle, sich in einem »Fluchtreflex«-Mechanismus aus ihrer kompri­mie­renden Mikro­um­gebung heraus­zu­drücken. Daher schluss­folgert das Forscherteam, dass der Zellkern als Messregler fungiert (siehe Abbildung). Er ermög­licht es lebenden Zellen, ihren persön­lichen Raum zu messen und spezi­fische Reaktionen auszu­lösen, sobald ihr persön­licher Raum über ein bestimmtes Maß einge­schränkt wird.

Fettarme Kost, um Schwächen im Krebs-Stoff­wechsel anzugreifen?

Wie die Wissen­schaft­le­rinnen und Wissen­schaftler in der Arbeit beschreiben, ist die Ca2+-abhängige Phospho­lipase cPLA2 ein Protein, das die Dehnung der Kernmembran bei Kompression der Zelle wahrnimmt. Erstautor Dr. Alexis Lomakin betont, dass cPLA2 ein mit Medika­menten angreif­bares Ziel darstellt. »Pharma­zeu­tische Unter­nehmen testen derzeit nieder­mo­le­kulare Inhibi­toren von cPLA2. Basierend auf unseren Daten könnte die Herun­ter­re­gu­lierung der cPLA2-Aktivität in Tumor­zellen deren Fähigkeit beein­träch­tigen, dem Primär­tumor zu entkommen und an entfernte Stellen zu metastasieren«, erklärt Lomakin.

cPLA2-Inhibi­toren verhindern die Produktion von Arachi­don­säure (ARA), was sich in der Folge auf die Zellwan­derung, das Wachstum und das Überleben der Zellen auswirkt. Zellen können ARA jedoch auch aus ihrer Umgebung gewinnen. Die westliche Ernährung ist zum Beispiel eine potente Quelle für Omega-6-Fettsäuren wie ARA. Die Einschränkung der Fettzufuhr über die Nahrung und die Aufnahme von Omega-3- anstelle von Omega-6-Fettsäuren könnte mit cPLA2-Inhibi­toren syner­gis­tisch wirken, um das Entkommen von Tumor­zellen aus überfüllten Gebieten einzu­schränken. »Die Prüfung dieser Hypothese ist eine sehr spannende Aufgabe in unserer zukünf­tigen Forschung«, resümiert Lomakin.

Poten­zi­eller prädik­tiver Marker für Chemo-Resistenz

Überra­schend war es, den Zellkern als einen aktiven Akteur zu identi­fi­zieren, der mecha­nische Einflüsse von außen schnell in bioche­mische Signale oder Stoff­wech­sel­leis­tungen übersetzt. Bisher wurde der Zellkern als passiver Speicher für geneti­sches Material betrachtet. »Wir sind sehr gespannt, was als nächstes kommt«, sagt. Lomakin. Seiner Meinung nach könnte die Messung starker Kernde­for­ma­tionen das Metastasie­rungs­po­tenzial und die Resistenz gegen Chemo- und Immun­the­rapie vorhersagen.

»Über viele Jahre hinweg haben Patho­lo­ginnen und Patho­logen die Verän­de­rungen der Zellkernform unter­sucht, um zwischen verschie­denen Stadien des Tumor­wachstums zu unter­scheiden. Wie sich die struk­turell-mecha­ni­schen Verän­de­rungen des Zellkerns funktionell auf Krebs­zellen auswirken, blieb jedoch völlig unerforscht«, sagt Lomakin.

Publi­kation

The nucleus acts as a ruler tailoring cell responses to spatial constraints

A. J. Lomakin*†‡, C. J. Cattin†, D. Cuvelier, Z. Alraies, M. Molina, G. P.

F. Nader, N. Sriva­stava, P. J. Saez, J. M. Garcia-Arcos, I. Y. Zhitnyak,A. Bhargava,

M. K. Driscoll, E. S. Welf, R. Fiolka, R. J. Petrie, N. S. De Silva, J. M. González-Granado, N. Manel, A. M. Lennon-Duménil, D. J. Müller*, M. Piel*‡

*Corre­sponding authors.

†These authors contri­buted equally to this work.

‡These authors contri­buted equally to this work.

Science, October 16, 2020

https://science.sciencemag.org/content/370/6514/eaba2894/tab-article-info

Textquelle: Barbara Konturek, Ludwig Boltzmann Gesellschaft

Bildquelle: (oben) Die Verformung des Zellkerns löst eine Signal­kaskade für das Entkommen von Krebs­zellen aus. Grafik: Wojciech Garncarz (St. Anna Kinderkrebsforschung)

Bildquelle: (unten) Dr. Alexis Lomakin. Foto: St. Anna Kinderkrebsforschung