Wie das Virus auf den Magen-Darmtrakt schlägt

Mit dem neuar­tigen Corona­virus, SARS-CoV‑2, infizierte Minidarm-Organoide (virales N‑Protein rot, Epithel­marker E‑cadherin grün, Zellkerne blau). Aufnahme: Innere Medizin I, Univer­si­täts­kli­nikum Ulm

Wie das Virus auf den Magen-Darmtrakt schlägt

COVID-19 ist keine reine Lungen­krankheit: Rund die Hälfte der Patien­tinnen und Patienten leiden unter Durchfall und Übelkeit. Solche Symptome sind sogar mit einem schweren Krank­heits­verlauf assoziiert, weshalb künftige Behand­lungs­stra­tegien auch im Magen-Darmtrakt wirken sollten. Jetzt haben Ulmer Forschende aus Virologie und Gastro­en­te­ro­logie molekulare Vorgänge bei einer Corona­virus-Infektion im Darmmodell unter­sucht. Mithilfe von »Minidärmen« aus Stamm­zellen haben sie zudem die antivirale Wirksamkeit von Remde­sivir und anderen Medika­menten im Verdau­ungs­trakt überprüft.

Zu Beginn der Corona­virus-Pandemie galt COVID-19 als reine Atemwegs­er­krankung mit Symptomen von Husten bis zur Lungen­ent­zündung. Doch mittler­weile sind ganz andere Krank­heits­zeichen bekannt, darunter Übelkeit und Durchfall. Solche Auswir­kungen auf den Magen-Darmtrakt weisen sogar auf einen schweren Verlauf hin. Molekulare Einblicke in den Infek­ti­ons­vorgang mit SARS-CoV‑2 im Darmmodell gibt eine Studie, die jetzt im Fachjournal »Cellular and Molecular Gastro­en­te­rology and Hepatology« erschienen ist. Anhand von »Minidärmen« aus Stamm­zellen haben die Autorinnen und Autoren der Ulmer Univer­si­täts­me­dizin zudem das antivirale Potenzial von Medika­menten wie Remde­sivir im Verdau­ungs­trakt untersucht.

An der Studie maßgeblich betei­ligte Forschende aus Virologie und Gastro­en­te­ro­logie: 1. Reihe (v.l.): Dr. Sandra Heller, Jana Krüger, Carina Conzelmann; 2. Reihe: Rüdiger Groß, Dr. Janis Müller; 3. Reihe: Prof. Alexander Kleger, Prof. Jan Münch. Foto: Eberhardt, Univer­sität Ulm

Bei der Erfor­schung von COVID-19 stand zunächst die Lunge im Vorder­grund, denn etwa 20 Prozent der Erkrankten entwi­ckeln eine schwere, womöglich tödliche Lungen­ent­zündung. Aller­dings vermehrt sich das neuartige Corona­virus (SARS-CoV‑2) in vielen weiteren Organen. Etwa die Hälfte der Patien­tinnen und Patienten zeigen zum Beispiel Symptome des Magen-Darmtrakts wie Durchfall oder Übelkeit – darunter sind viele schwer Erkrankte.

In diesem Zusam­menhang fiel auf, dass die Viruslast im Stuhl von Infizierten besonders hoch ist. Auch noch Tage nach einem negativen Corona-Testergebnis mittels Nasen-Rachen­ab­strich ist der Erreger in Stuhl­proben nachweisbar. Daher sollten künftige Behand­lungs­stra­tegien gegen SARS-CoV‑2 auch im Magen-Darmtrakt wirksam sein.

Die moleku­laren Vorgänge bei einer Corona­virus-Infektion im Magen-Darmtrakt hat eine

Ulmer Forscher­gruppe um den Virologen Professor Jan Münch und den Gastro­en­te­ro­logen Professor Alexander Kleger unter­sucht. »Eine Infektion mit SARS-CoV‑2 ist nur möglich, wenn der Rezeptor ACE2, an den das Virus andocken kann, sowie die Protease TMPRSS2 im Gewebe vorhanden sind. In gesundem Darm haben wir diese Proteine durch­gehend und besonders häufig im Zwölf­fin­gerdarm gefunden«, erklärt Professor Jan Münch vom Institut für Molekulare Virologie des Univer­si­täts­kli­nikums Ulm.

Im nächsten Schritt wollten die Forschenden heraus­finden, welche Zellen des Verdau­ungs­trakts genau mit SARS-CoV‑2 infiziert werden können. Dafür nutzten sie so genannte Organoide, die aus embryo­nalen Stamm­zellen gezüchtet werden. »Diese ‚Minidärme‘ aus dem Labor kommen dem mensch­lichen Dünndarm sehr nahe und verfügen über große Mengen der notwen­digen Andock­stellen«, ergänzt Dr. Sandra Heller, Biologin an der Univer­si­täts­klinik für Innere Medizin I. Die Forschenden haben diese Organoide dem neuar­tigen Corona­virus ausge­setzt und den Infek­ti­ons­vorgang mit verschie­denen moleku­lar­bio­lo­gi­schen Methoden unter­sucht. »Tatsächlich sind die meisten Zelltypen, darunter auch hormon­bil­dende Entero­en­do­krine Zellen und für die Immun­abwehr wichtige Paneth-Zellen, mit SARS-CoV‑2 infizierbar. Sie beginnen umgehend mit der Repli­kation, also mit der Herstellung neuer, infek­tiöser Viren. Eine Ausnahme bilden lediglich schleim­pro­du­zie­rende Becher­zellen«, erklärt Erstau­torin Jana Krüger, die gemeinsam mit den Virologen Rüdiger Groß, Dr. Janis Müller und Carina Conzelmann die wichtigsten Experi­mente der Arbeit durch­ge­führt hat.

Doch wie lässt sich das Infek­ti­ons­ge­schehen im Verdau­ungs­trakt stoppen? Die Autorinnen und Autoren haben verschiedene Medika­mente an den infizierten Darm-Organoiden getestet. Als antiviral wirksam erwies sich Remde­sivir: Ursprünglich für die Ebola-Behandlung entwi­ckelt, blockiert der Wirkstoff die RNA-Polymerase und somit die Vermehrung von SARS-CoV‑2. Darüber hinaus konnte das Peptid EK1 die Corona­virus-Infektion im Minidarm unter­drücken. Hierbei handelt es sich um einen so genannten Fusions­in­hi­bitor, der das Eindringen des Virus in die Zelle verhindert. »Inter­es­san­ter­weise fällt die antivirale Wirksamkeit von Remde­sivir im Minidarm erheblich geringer aus als in einfachen Darmzell-Kulturen. Diese Beobachtung unter­mauert die Notwen­digkeit, antivirale Substanzen gegen SARS-CoV‑2 in ausrei­chend komplexen Systemen zu testen«, ergänzt Heisenberg-Professor Alexander Kleger, Oberarzt an der Klinik für Innere Medizin I des Univer­si­täts­kli­nikums Ulm.

Die jetzt erschienene Studie liefert notwendige Details, um die Magen-Darmsym­pto­matik und die hohe Viruslast im Stuhl von COVID-19-Kranken zu erklären: Der Verdau­ungs­trakt bietet SARS-CoV‑2 ausrei­chend Andock­stellen, um verschiedene Zelltypen zu infizieren, die wiederum neue Corona­viren herstellen. Der daraus resul­tie­rende Verlust spezia­li­sierter Darmzellen kann zu Krank­heits­zeichen wie Durchfall und Übelkeit führen. Weiterhin ist es den Forschenden gelungen, Medika­mente anhand von Darm-Organoiden zu testen: Über die Corona­virus-Forschung hinaus belegen diese Unter­su­chungen den Mehrwert dieser Minidärme.

Origi­nal­pu­bli­kation:

Krüger J, Groß R, Conzelmann C, Müller JA, Koepke L, Sparrer KMJ, Weil T, Schütz D, Seuff­erlein T, Barth TFE, Stenger S, Heller S, Münch J, Kleger A, Drug inhibition of SARSCoV‑2 repli­cation in human pluri­potent stem cell-derived intes­tinal organoids, Cellular and Molecular Gastro­en­te­rology and Hepatology (2020), DOI: https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2020.11.003

Textquelle: Annika Bingmann, Univer­sität Ulm

Bildquelle: (oben) Mit dem neuar­tigen Corona­virus, SARS-CoV‑2, infizierte Minidarm-Organoide (virales N‑Protein rot, Epithel­marker E‑cadherin grün, Zellkerne blau). Aufnahme: Innere Medizin I, Univer­si­täts­kli­nikum Ulm

Bildquelle: (unten) An der Studie maßgeblich betei­ligte Forschende aus Virologie und Gastro­en­te­ro­logie: 1. Reihe (v.l.): Dr. Sandra Heller, Jana Krüger, Carina Conzelmann; 2. Reihe: Rüdiger Groß, Dr. Janis Müller; 3. Reihe: Prof. Alexander Kleger, Prof. Jan Münch. Foto: Eberhardt, Univer­sität Ulm