Wenn Immun­zellen nicht bei Sinnen sind

Eine neue Studie weist auf einen Mecha­nismus hin, der der Autoim­mu­nität beim Menschen zugrunde liegt und ein poten­zi­elles Ziel für die Entwicklung von Therapien sowohl für Autoim­mun­erkran­kungen als auch für Krebs darstellt. Foto: MedUni Wien

Wenn Immun­zellen nicht bei Sinnen sind

Eine der wichtigsten und beein­dru­ckendsten Eigen­schaften des mensch­lichen Immun­systems ist seine Fähigkeit, zuver­lässig zwischen Selbst und Nicht-Selbst zu unter­scheiden. Eindrin­gende Krank­heits­er­reger und infizierte oder bösartige Zellen müssen elimi­niert werden, während gesunde Zellen geschützt werden müssen. Bis heute sind viele Aspekte dieser fein abgestimmten Regulation ungeklärt. Eine neue Studie hat nun einen grund­le­genden und bisher unbekannten Regulator dieses Prozesses entdeckt. Eine vererbte Mutation, die sich auf den WAVE-Regula­ti­ons­komplex auswirkt, hat gezeigt, dass das Molekül HEM1 – ein Protein, das für die dynamische Archi­tektur des so genannten Aktin-Zytoske­letts verant­wortlich ist – für die richtige Erkennung von Immun­zellen entscheidend ist und bei Patienten mit HEM1-Defizienz zu schwerer Autoim­mu­nität führt.

Diese Entde­ckung weist auf einen neuen Mecha­nismus hin, der der Autoim­mu­nität beim Menschen zugrunde liegt, und stellt ein poten­zi­elles Ziel für die Entwicklung von Therapien sowohl für Autoim­mun­erkran­kungen als auch für Krebs dar. Die Studie von Elisabeth Salzer, Samaneh Zoghi et al. »The cytoskeletal regulator HEM1 governs B cell develo­pment and prevents autoim­munity« wurde von Science Immunology am 8. Juli 2020 publiziert.

Unter der Leitung von Kaan Boztug, Leiter des LBI for Rare and Undia­gnosed Diseases (LBI-RUD) und Wissen­schaft­licher Direktor der St. Anna Kinder­krebs­for­schung (CCRI), identi­fi­zierten Wissen­schaft­le­rInnen des LBI-RUD, des CeMM Forschungs­zen­trums für Molekulare Medizin der Öster­rei­chi­schen Akademie der Wissen­schaften, der Medizi­ni­schen Univer­sität Wien und des St. Anna Kinder­spitals gemeinsam mit Koope­ra­ti­ons­part­ne­rInnen aus Teheran, Braun­schweig und vom Institute of Science and Technology (IST) Austria diesen neuar­tigen Krankheitsmechanismus.

Ausgangs­punkt der Studie waren zwei Schwestern, die sich den Klini­ke­rInnen von früher Kindheit an mit rezidi­vie­rendem Fieber, Infek­tionen und schwerer Autoim­mu­nität präsen­tierten – im Wesent­lichen eine Krankheit unbekannten Ursprungs. »Mit Hilfe von Exom-Sequen­zierung identi­fi­zierten wir eine bisher beim Menschen noch nie beschriebene homozygote Mutation im HEM1-Gen, die mit einem Funkti­ons­verlust des dort kodierten Proteins einhergeht. Unser Ziel war daher zu verstehen, wie der Verlust von HEM1 die Erkrankung verur­sachen kann«, erklärt Samaneh Zoghi, Co-Erstau­torin der Studie. »Bis jetzt war die genaue Funktion von HEM1 bei der Entwicklung von Immun­zellen unbekannt. Wir setzten moderne Techno­logien ein, darunter die so genannte Single Cell-RNA-Sequen­zierung, um zu verstehen, wie der Verlust von HEM1 die Entwicklung von BLympho­zyten – und damit die Autoim­mu­nität – schwer­wiegend stört«, fügt Elisabeth Salzer, Co-Erstau­torin der Studie, hinzu.

Die Medizi­nische Univer­sität Wien ist eine der tradi­ti­ons­reichsten medizi­ni­schen Ausbil­dungs-und Forschungs­stätten Europas. Mit rund 8.000 Studie­renden ist sie heute die größte medizi­nische Ausbil­dungs­stätte im deutsch­spra­chigen Raum. Mit 5.500 Mitar­bei­te­rInnen, 27 Univer­si­täts­kli­niken und drei klini­schen Insti­tuten, 12 medizin­theo­re­ti­schen Zentren und zahlreichen hochspe­zia­li­sierten Labora­torien zählt sie auch zu den bedeu­tendsten Spitzen­for­schungs­in­sti­tu­tionen Europas im biome­di­zi­ni­schen Bereich. Foto: MedUni Wien

Die Forsche­rInnen fanden heraus, dass das Fehlen des funktio­nellen HEM1-Proteins den WAVE-Regula­ti­ons­komplex desta­bi­li­siert und damit während ihrer Entwicklung das Zellschicksal in Richtung Überleben autore­ak­tiver B‑Lymphozyten verschiebt. Diese Entde­ckung ist ein großer Schritt vorwärts im Verständnis, wie es zum Verlust des Gleich­ge­wichts im Immun­system und der Autoim­mu­nität kommen kann. »Norma­ler­weise produ­zieren Immun­zellen laufend mehrere flexible Zellaus­läufer, um die Umgebung abzutasten. Dieser Prozess ist vom Aktin-Zytoskelett abhängig. Hier konnten wir zeigen, wie die abnorme Zellform die Signal­in­ten­sität der B‑Zellen so beein­flusst, dass die normale Funktion des Immun­systems aufge­hoben wird und eine Reaktion gegen den eigenen Körper erfolgt, was schwere Krank­heiten verur­sachen kann. Dies ist ein beein­dru­ckendes Beispiel dafür, wie uns solche ›Experi­mente der Natur‹ grund­le­gende biolo­gische Prinzipien beibringen können«, erklärt Senior­autor Kaan Boztug.

Die Diagnose und Behandlung von angebo­renen Defekten des Immun­systems bleibt bis heute eine Heraus­for­derung. Durch die Unter­su­chung eines bisher unbekannten angebo­renen Immun­de­fekts deckten die Forsche­rInnen HEM1 als einen Schlüs­sel­re­gu­lator der Signal­stärke der B‑Lymphozyten auf, der für die Zellent­wicklung und ‑homöostase entscheidend ist. Angesichts des engen Zusam­men­spiels zwischen normaler Immun­sys­tem­funktion, Immun­dy­s­re­gu­lation und Krebs-Prädis­po­sition werden die Forsche­rInnen nun HEM1 und verwandte Proteine als poten­zielle Angriffs­punkte sowohl gegen Autoim­mu­nität als auch Krebs weiter erforschen.

Publi­kation: «The cytoskeletal regulator HEM1 governs B cell develo­pment and prevents autoim­munity« von Elisabeth Salzer*, Samaneh Zoghi*, Máté G. Kiss†, Frieda Kage†, Christina Rashkova†, Stephanie Stahnke†, Matthias Haimel†, René Platzer, Michael Caldera, Rico Chandra Ardy, Birgit Hoeger, Jana Block, David Medgyesi, Celine Sin, Sepideh Shahkarami, Renate Kain, Vahid Ziaee, Peter Hammerl, Christoph Bock, Jörg Menche, Loïc Dupré, Johannes B. Huppa, Michael Sixt, Alexis Lomakin, Klemens Rottner, Christoph J. Binder, Theresia E. B. Stradal, Nima Rezaei, and Kaan Boztug§; published in »Science. Immunology 5, eabc3979 (2020), 10 July 2020. doi:. (*These authors contri­buted equally to this work, †these authors contri­buted equally to this work, §Corre­sponding author) – https://immunology.sciencemag.org/content/5/49/eabc3979

Textquelle: Barbara Konturek, Ludwig Boltzmann Gesellschaft

Bildquelle: (oben) Eine neue Studie weist auf einen Mecha­nismus hin, der der Autoim­mu­nität beim Menschen zugrunde liegt und ein poten­zi­elles Ziel für die Entwicklung von Therapien sowohl für Autoim­mun­erkran­kungen als auch für Krebs darstellt. Foto: MedUni Wien

Bildquelle: (unten) Die Medizi­nische Univer­sität Wien ist eine der tradi­ti­ons­reichsten medizi­ni­schen Ausbil­dungs-und Forschungs­stätten Europas. Mit rund 8.000 Studie­renden ist sie heute die größte medizi­nische Ausbil­dungs­stätte im deutsch­spra­chigen Raum. Mit 5.500 Mitar­bei­te­rInnen, 27 Univer­si­täts­kli­niken und drei klini­schen Insti­tuten, 12 medizin­theo­re­ti­schen Zentren und zahlreichen hochspe­zia­li­sierten Labora­torien zählt sie auch zu den bedeu­tendsten Spitzen­for­schungs­in­sti­tu­tionen Europas im biome­di­zi­ni­schen Bereich. Foto: MedUni Wien