Suche nach perso­na­li­sierten Krebsmedikamenten

Beim KinCon-Verfahren nähern sich die beiden Enden des Enzyms anein­ander an, inter­agieren und beginnen in der Zelle vermehrt zu leuchten. Grafik: www.mertensdesignlab.com

Suche nach perso­na­li­sierten Krebsmedikamenten

Mit neuen Biosen­soren sind Forscher der Univer­sität Innsbruck in der Lage die Aktivität von Kinasen direkt in intakten Zellen zu bestimmen. Nun haben die Grund­la­gen­for­scher um Eduard Stefan diese Techno­logie weiter­ent­wi­ckelt, um vorher­sagen zu können, ob Medika­mente bestimmte Kinasen hemmen, deren Mutationen Krebs­er­kran­kungen auslösen können.

Signalwege in mensch­lichen Zellen können durch Mutationen in Kinasen, die als molekulare Schalter fungieren, gestört werden. Oft sind schwere Krank­heiten wie Krebs die Folge. Seit einigen Jahren verfügt die Medizin über die Mittel, gezielt gegen mutierte Kinasen vorzu­gehen. So wurde 2011 mit Vemura­fenib das erste Kinase­me­di­kament zugelassen, das eine mutierte Variante der Prote­in­kinase BRAF hemmt, welche zur Entstehung von Melanomen beiträgt. Inzwi­schen sind über 60 Kinasein­hi­bi­toren für klinische Anwen­dungen, haupt­sächlich in der Onkologie, zugelassen.

Wissen­schaftler um Eduard Stefan vom Institut für Biochemie und dem Forschungs­schwer­punkt für Molekulare Biowis­sen­schaften (CMBI) der Univer­sität Innsbruck haben nun unter­sucht, ob BRAF-Inhibi­toren auch bei anderen Tumor­er­kran­kungen wirken könnten. Sie nutzen dafür eine zum Patent angemeldete Biosensor-Techno­logie, die an der Univer­sität Innsbruck entwi­ckelt wurde und derzeit im Rahmen des von der Forschungs­för­de­rungs­ge­sell­schaft FFG geför­derten Spin-off Fellow­ships «KinCon biolabs« weiter­ent­wi­ckelt wird. Bei dem Verfahren werden die beiden Enden des Kinase­pro­teins mit zwei Repor­ter­pro­te­in­frag­menten fusio­niert und in Zellen expri­miert. »Wird die mutierte Kinase in der Zelle durch den Inhibitor inakti­viert, dann verändert sich die Struktur der Kinase. Im Falle der Kinase BRAF nähern sich die beiden Enden des Enzyms und damit auch die beiden Repor­ter­pro­te­in­frag­mente anein­ander an, inter­agieren und beginnen in der Zelle vermehrt zu leuchten«, erklärt Eduard Stefan die Wirkungs­weise des KinCon-Biosensors. So können die Forscher die patho­lo­gische Funktion von diversen ONCO-Kinasen direkt in intakten Zellpo­pu­la­tionen nachverfolgen.

Perso­na­li­sierte Medizin mit KinCon-Biosensoren

In einer Arbeit im renom­mierten Fachma­gazin Procee­dings of the National Academy of Sciences zeigt die Gruppe um Eduard Stefan mit dem Team um Jakob Troppmair vom Daniel Swarovski-Forschungs­labor der Medizi­ni­schen Univer­sität Innsbruck, dass Medika­mente, die für die Behandlung von Melanom zugelas­senen sind, eventuell auch bei spezi­fi­schen BRAF-Kinase-Mutationen, die auch bei Lungen­krebs auftreten, wirksam sein könnten. Die drei zugelas­senen Kinase-Inhibi­toren zeigen in den Biosen­sor­studien Unter­schiede in der Wirksamkeit. Diese Vorher­sagen der Grund­la­gen­for­scher konnten in Analysen mit Lungen­kar­zi­nom­zell­linien, die bestimmte BRAF-Mutationen aufweisen, bestätigt werden. Gleiches gilt für einen noch in vorkli­ni­schen Studien befind­lichen experi­men­tellen Wirkstoff. Bestätigt werden diese Ergeb­nisse zudem retro­spektiv durch trans­la­tional-orien­tierte Studien anderer Forschungs­gruppen zur Effizienz dieser Wirkstoffe bei Lungenkrebs.

»Man kann heute durch genetische Unter­su­chungen das Mutati­ons­spektrum von Krebs­zellen sehr genau charak­te­ri­sieren. Daher hoffen wir, dass wir mit unserer KinCon Biosen­sor­plattform mithelfen können, die Wirksamkeit von Kinasein­hi­bi­toren in Bezug auf das patien­ten­spe­zi­fische Kinase­mu­ta­ti­ons­profil vorher­zu­sagen«, erklärt Eduard Stefan. »Solche biotech­no­lo­gi­schen Ansätze ebnen den Weg für neue Konzepte der perso­na­li­sierten Medizin, mit denen man für Patienten das passende Medikament zu finden hofft.« Mit seinem Team will der Bioche­miker Eduard Stefan die Biosensor-Plattform KinCon nun auf weitere Klassen von Kinasen ausweiten und damit einen entschei­denden Beitrag auf der Suche nach perso­na­li­sierten Medika­menten leisten.

Origi­nal­pu­bli­kation:

Mutation-oriented profiling of auto-inhibitory kinase confor­ma­tions predicts RAF inhibitor efficacies. Johanna E Mayrhofer, Florian Enzler, Andreas Feichtner, Ruth Röck, Jakob Fleischmann, Andrea Raffeiner, Philipp Tschaikner, Egon Ogris, Roland G Huber, Markus Hartl, Rainer Schneider, Jakob Troppmair, Omar Torres-Quesada, Eduard Stefan. Procee­dings of the National Academy of Sciences 2020 doi:10.1073/pnas.2012150117

Textquelle: Dr. Christian Flatz, Univer­sität Innsbruck

Bildquelle: Beim KinCon-Verfahren nähern sich die beiden Enden des Enzyms anein­ander an, inter­agieren und beginnen in der Zelle vermehrt zu leuchten. Grafik: www.mertensdesignlab.com