Neue Hemmstoffe zum Schutz vor Neurodegeneration

Inter­aktion des Interface Inhibitors Compound 8 innerhalb der Bindungs­tasche der Prote­in­kon­takt­fläche. Grafik: Hilmar Bading

Neue Hemmstoffe zum Schutz vor Neurodegeneration

Wie ein spezi­eller Rezeptor, der in den Kontakt­stellen der Nerven­zellen üblicher­weise ein geneti­sches Schutz­pro­gramm anschaltet, außerhalb synap­ti­scher Kontakte zum Nerven­zelltod führen kann, haben Neuro­bio­logen der Univer­sität Heidelberg aufge­klärt. Ihre grund­le­genden Erkennt­nisse zu neuro­de­ge­ne­ra­tiven Prozessen führten die Forscher des Inter­dis­zi­pli­nären Zentrums für Neuro­wis­sen­schaften (IZN) zugleich zu einem völlig neuen thera­peu­ti­schen Wirkstoff­prinzip. Sie entdeckten eine neue Klasse von Hemmstoffen, die in Unter­su­chungen an Mausmo­dellen hochwirksam zum Schutz der Nerven­zellen beitragen können. Diese neuartige Wirkstoff­klasse eröffnet erstmals Perspek­tiven, um derzeit nicht behan­delbare Erkran­kungen des Nerven­systems wirksam zu bekämpfen, wie Prof. Dr. Hilmar Bading betont. Die Forschungs­er­geb­nisse wurden in »Science« veröffentlicht.

Im Mittel­punkt der Forschungen von Prof. Bading und seinem Team steht der sogenannte NMDA-Rezeptor. Bei diesem Rezeptor handelt es sich um ein Ionen­ka­nal­protein, das von einem bioche­mi­schen Boten­stoff – dem Neuro­trans­mitter Glutamat – aktiviert wird. Er sorgt dafür, das Kalzium in die Zelle einströmen kann. Das Kalzi­um­signal setzt in der Synapse Plasti­zi­täts­vor­gänge in Gang, pflanzt sich aber auch bis in den Zellkern fort und schaltet dort ein geneti­sches Schutz­pro­gramm an. Glutamat-aktivierte NMDA-Rezep­toren, die sich in den Kontakt­stellen der Nerven­zellen befinden, haben eine Schlüs­sel­funktion im Gehirn, da sie dort zu Lern- und Gedächt­nis­pro­zessen und Nerven­zell­schutz beitragen. Die gleichen Rezep­toren sind aber auch außerhalb synap­ti­scher Kontakte zu finden. Diese extra-synap­ti­schen NMDA-Rezep­toren stellen eine immanente Bedrohung dar, da ihre Aktivierung zum Zelltod führen kann. Norma­ler­weise sorgen effiziente zelluläre Aufnah­me­systeme für das Glutamat dafür, dass diese Rezep­toren nicht aktiviert werden und Nerven­zellen unbeschädigt bleiben.

Bei Erkran­kungen kann sich diese Situation drama­tisch ändern. Werden etwa nach einem Schlag­anfall Teile des Gehirns nicht ausrei­chend mit Sauer­stoff versorgt, hebeln diese Störungen der Durch­blutung die Glutamat-Aufnah­me­systeme aus. Der Glutamat-Level außerhalb der Synapsen steigt an, wodurch die extra-synap­ti­schen NMDA-Rezep­toren aktiviert werden. Die Folgen sind Nerven­zell­schä­di­gungen und Nerven­zelltod, die Einschrän­kungen der Gehirn­funk­tionen nach sich ziehen. Erhöhte Glutamat-Level außerhalb synap­ti­scher Kontakte treten aber nicht nur bei Durch­blu­tungs­stö­rungen des Gehirns auf. »Es deutet vieles darauf hin, dass bei einer Reihe von neuro­de­ge­ne­ra­tiven Erkran­kungen die toxischen Eigen­schaften der extra-synap­ti­schen NMDA-Rezep­toren eine zentrale Rolle spielen«, erläutert Prof. Bading. Nach Angaben des Wissen­schaftlers betrifft dies vor allem Morbus Alzheimer und die Amyotrophe Lateral­sklerose mit den Folgen Muskel­schwäche und Muskel­schwund sowie Netzhaut­de­ge­ne­ra­tionen, aber mögli­cher­weise auch Gehirn­schä­di­gungen nach Infek­tionen mit Viren oder Parasiten.

Während die Glutamat-aktivierten NMDA-Rezep­toren in den Kontakt­stellen der Nerven­zellen zum Aufbau eines Nerven­schutz­schildes beitragen, werden sie außerhalb der Synapsen von Dr. Jekyll zu Mr. Hyde. »Zu verstehen, warum extra-synap­tische NMDA Rezep­toren zum Nerven­zelltod führen, ist der Schlüssel zur Entwicklung neuro­pro­tek­tiver Therapien«, so Prof. Bading. Genau hier setzen die Heidel­berger Neuro­bio­logen an: Mit ihren Unter­su­chungen an Mausmo­dellen konnten sie zeigen, dass die NMDA-Rezep­toren, die sich außerhalb der synap­ti­schen Kontakte befinden, mit einem anderen Ionen­ka­nal­protein eine Art »Todes­komplex« bilden. Dieses Protein mit der Bezeichnung TRPM4 hat vielfältige Funktionen im Körper und spielt zum Beispiel im Herz-Kreislauf-System oder bei der Immun­antwort eine Rolle. Im Gehirn, so die neuen Erkennt­nisse der Forscher um Hilmar Bading, verleiht TRPM4 den extra-synap­ti­schen NMDA-Rezep­toren die toxischen Eigenschaften.

Die Wissen­schaftler haben mithilfe moleku­larer und prote­in­bio­che­mi­scher Methoden die Kontakt­flächen der beiden inter­agie­renden Proteine identi­fi­ziert. Mit diesem Wissen konnten sie mit struk­tur­ba­sierten Suchver­fahren Substanzen ermitteln, die genau diese Verbindung auflösen und damit den »Todes­komplex« zerlegen und inakti­vieren können. Diese neue Klasse von Hemmstoffen – von den Heidel­berger Forschern »Interface Inhibi­toren« genannt, da sie die Haftung der Kontakt­flächen zwischen den extra-synap­ti­schen NMDA-Rezep­toren und TRPM4 auflösen – erwiesen sich als hochwirksame Schutz­fak­toren für Nerven­zellen. »Wir arbeiten hier mit einem völlig neuen Wirkstoff­prinzip. Mit den Interface Inhibi­toren verfügen wir über ein Instrument, das die toxischen Eigen­schaften von extra-synap­ti­schen NMDA-Rezep­toren selektiv abtrennen kann«, erläutert Prof. Bading.

In Mausmo­dellen für Schlag­anfall oder Netzhaut­de­ge­ne­ration konnten Prof. Bading und sein Team bereits die Wirksamkeit der neuen Hemmstoffe aufzeigen. Nach den Worten des Heidel­berger Wissen­schaftlers besteht begründete Hoffnung, dass solche Interface Inhibi­toren als oral verab­reichbare Breitband-Neuro­pro­tektiva perspek­ti­visch Behand­lungs­mög­lich­keiten für gegen­wärtig nicht thera­pierbare neuro­de­ge­ne­rative Erkran­kungen bieten. »Bis zu einer möglichen Zulassung als Arznei­mittel für den Menschen wird es jedoch noch mehrere Jahre dauern, da die neuen Wirkstoffe zunächst eine Reihe von präkli­ni­schen und klini­schen Prüfphasen erfolg­reich durch­laufen müssen.«

Origi­nal­pu­bli­kation:

J. Yan, C.P. Bengtson, B. Buchthal, A.M. Hagenston, H. Bading: Coupling of NMDA receptors and TRPM4 guides discovery of uncon­ven­tional neuro­pro­tec­tants. Science 370 (2020), doi: 10.1126/science.aay3302

Textquelle: Marietta Fuhrmann-Koch, Univer­sität Heidelberg

Bildquelle: Inter­aktion des Interface Inhibitors Compound 8 innerhalb der Bindungs­tasche der Prote­in­kon­takt­fläche. Grafik: Hilmar Bading