Kortison-Alter­na­tiven auf der Spur

Prof. Henriette Uhlenhaut. Foto: A. Heddergott / TUM

Kortison-Alter­na­tiven auf der Spur

Viele Menschen nehmen regel­mäßig Kortison ein. Es kommt in der Behandlung von Rheuma, Asthma oder Multiple Sklerose aber auch von Covid-19 zum Einsatz. Steroid-Medika­mente wie Kortison sind sehr effektiv, haben aber schwere Neben­wir­kungen. Henriette Uhlenhaut, Profes­sorin an der Techni­schen Univer­sität München (TUM), und ihr Team erfor­schen die Wirkung des Medika­ments, um die Grundlage dafür zu legen, ähnlich wirkende Präparate mit gerin­geren Neben­wir­kungen zu entwickeln.

Die Arbeits­gruppe von Henriette Uhlenhaut, Profes­sorin für Metabolic Programming an der TUM School of Life Sciences in Freising-Weihen­stephan und Forscherin für Molekulare Endokri­no­logie am Helmholtz Zentrum München, befasst sich mit so genannten Glucocor­ti­coiden. Das sind Stero­id­hormone wie Cortisol, die von der Neben­niere täglich vor dem Aufwachen oder als Antwort auf Stress ausge­schüttet werden. Gebunden an ihren Glucocor­ticoid-Rezeptor kontrol­lieren diese Steroide sowohl Immun­re­ak­tionen als auch den Zucker- und Fettstoffwechsel.

Weil die Immun­abwehr durch den Glucocor­ticoid-Rezeptor so effizient ausge­schaltet werden kann, gehören synthe­tische Stero­id­prä­parate wie Kortison zu den am häufigsten verschrie­benen Medika­menten überhaupt – und das schon seit Jahrzehnten.

Ziel: Moleküle mit entzün­dungs­hem­mender Wirkung finden

»Diese nützliche Eigen­schaft ist leider mit starken Neben­wir­kungen verbunden, da dasselbe Hormon bezie­hungs­weise Medikament in anderen Zellen außerhalb des Immun­systems unter­schied­liche Funktionen hat«, erklärt die Profes­sorin. So wird zum Beispiel Muskel­masse reduziert oder Fett eingelagert.

»Wie genau Stero­id­prä­parate wirken, verstehen wir immer noch nicht«, sagt Uhlenhaut. Sie und ihr Team wollen daher die moleku­laren Mecha­nismen aufdecken, durch die Steroide wie Kortison Entzün­dungs­re­ak­tionen stoppen.

Wenn die Wissen­schaft­le­rinnen und Wissen­schaftler wissen, wie Kortison wirkt, also wie Entzün­dungs-Gene in Zellen des Immun­systems stumm­ge­schaltet werden, können sie sich auf die Suche nach Molekülen machen, die dieselbe effektive entzün­dungs­hem­mende Wirkung wie Kortison haben, aber weniger Nebenwirkungen.

Gängige These widerlegt

Die bisherige Meinung in der Wissen­schaft lautete, dass die entzün­dungs­hem­mende Wirkung dieser Steroide durch Protein-Protein-Wechsel­wir­kungen zustande kommt. Es wurde angenommen, dass der Glucocor­ticoid-Rezeptor – das ist das Protein, das diese Medika­mente oder Hormone bindet – im Zellkern an andere entzün­dungs­aus­lö­sende Proteine andockt, ohne die DNA zu berühren.

Das Forschungsteam konnte nun mit einem neuen Mausmodell zeigen, dass anders als jahrelang angenommen, die DNA-Bindung notwendig ist, damit diese Medika­mente wirken können. Ohne DNA-Bindung an Chromo­somen, Chromatin oder an Gene durch den Glucocor­ticoid-Rezeptor (das Protein, das diese Medika­mente oder Hormone bindet) bleibt diese Wirkung aus.

Meilen­stein für die Medikamentenentwicklung

»Wir wissen jetzt, dass die DNA-Bindung eine wichtige Rolle spielt, haben aber immer noch keinen Weg gefunden, die Neben­wir­kungen von den gewünschten Wirkungen zu trennen. Deswegen werden wir natürlich weiter forschen«, sagt Prof. Uhlenhaut. Auch bei Covid-19 sei noch nicht klar, worauf der Behand­lungs­erfolg beruhe. Dazu sei weitere Forschung in dem Bereich notwendig.

Bisher hatten sich viele Ansätze auf die Protein-Protein-Kontakte fokus­siert, was vielleicht deren ausblei­benden Erfolg erklärt. Nachdem dieser Ansatz nun verworfen werden kann, wird die weitere Forschung im Hinblick auf die Medika­men­ten­ent­wicklung von Kortison-Alter­na­tiven nun ihren Blick auf die DNA richten.

Origi­nal­pu­bli­kation:

Laura Escoter-Torres, Franziska Greulich, Fabiana Quagliarini, Michael Wierer, Nina Henriette Uhlenhaut: Anti-inflammatory functions of the glucocor­ticoid receptor require DNA binding

Nucleic Acids Research, July 3, 2020, https://doi.org/10.1093/nar/gkaa565

Textquelle: Presse­stelle der Technische Univer­sität München

Bildquelle: Prof. Henriette Uhlenhaut. Foto: A. Heddergott / TUM