Genschere: Neuer Ansatz bei Herzfehlern

Prof. Dr. Bernd Wollnik, Direktor des Instituts für Human­ge­netik der Univer­si­täts­me­dizin Göttingen. Foto: hzg/schmidt

Genschere: Neuer Ansatz bei Herzfehlern

Wissen­schaftler des Herzzen­trums der Univer­si­täts­me­dizin Göttingen finden erstmals Ansatz­punkt für eine perso­na­li­sierte Therapie-Option mit der »Genschere« für das Noonan-Syndrom. Publi­kation im renom­mierten Journal »Circu­lation«.

Angeborene Herzer­kran­kungen sind die häufigsten Organ­fehl­bil­dungen. Sie kommen bei etwa einem Prozent der Neuge­bo­renen vor. An einer Fehlbildung des Herzens sind eine Vielzahl von Genen beteiligt. Für viele angeborene Herzer­kran­kungen, wie beispiels­weise das Noonan-Syndrom, sind die Zusam­men­hänge zwischen den geneti­schen Verän­de­rungen (Mutationen) und den Herzfehl­bil­dungen noch nicht vollständig erforscht. Die Möglich­keiten für eine Behandlung sind begrenzt. Meist beschränken sie sich auf eine Therapie von Auswir­kungen (Symptomen) der Erkrankung.

Wissen­schaftler des Herzzen­trums der Univer­si­täts­me­dizin Göttingen (UMG) haben erstmals für die angeborene Herzer­krankung Noonan-Syndrom die Zusam­men­hänge zwischen den zugrun­de­lie­genden Genmu­ta­tionen und der Entstehung einer Herzmus­kel­ver­di­ckung (Herzhy­per­trophie) aufklären können. 

Dr. Lukas Cyganek, Leiter der Stem Cell Unit der Univer­si­täts­me­dizin Göttingen und Letzt­autor der Publi­kation. Foto: hzg/lange

Nach ihren Erkennt­nissen sind Verän­de­rungen in einem Gen, dem LZTR1-Gen, die Ursache für die Entstehung der Symptome bei einigen, zuvor ungeklärten klini­schen Fällen. Das Gen reguliert wesent­liche Signalwege für die Diffe­ren­zierung und das Wachstum von Zellen. Verän­derte Varianten des Gens sind Ansatz­punkt für eine klinisch übertragbare, perso­na­li­sierte Thera­pie­option mittels »Genschere«. Die Ergeb­nisse wurden im renom­mierten Journal »Circu­lation« publiziert.

Die inter­dis­zi­plinär angelegten Forschungen fanden unter der Projekt­leitung von Dr. Lukas Cyganek, Leiter der Stem Cell Unit der UMG, und Prof. Dr. Bernd Wollnik, Direktor des Instituts für Human­ge­netik der UMG, statt. Beteiligt waren u.a. die Klinik für Kardio­logie und Pneumo­logie (Direktor: Prof. Dr. Gerd Hasenfuß), die Klinik für Kinder- und Jugend­me­dizin – Pädia­trische Kardio­logie, Inten­siv­me­dizin und Pneumo­logie (Direktor: Prof. Dr. Thomas Paul) und das Institut für Pharma­ko­logie und Toxiko­logie (Direktor: Prof. Dr. Wolfram-Hubertus Zimmermann) der UMG. Die Forschung wurde durch die Deutsche Forschungs­ge­mein­schaft (DFG), durch den Sonder­for­schungs­be­reich 1002, sowie durch das Deutsche Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) gefördert.

Das Noonan-Syndrom ist eine Erbkrankheit, die mit Entwick­lungs­stö­rungen einhergeht. Zu den typischen Symptomen gehören Wachs­tums­ver­zö­gerung und Klein­wuchs, Gesichts­fehl­bil­dungen und schwer­wie­gende Herzfehler. Die geneti­schen Verän­de­rungen, die der Krankheit zugrunde liegen, bewirken eine Überak­ti­vierung des sogenannten RAS-MAP-Kinase-Signalwegs. Dieser Signalweg ist an vielen biolo­gi­schen Prozessen beteiligt, z.B. an der Zelldif­fe­ren­zierung und dem Zellwachstum.

Forschungs­er­geb­nisse im Detail

Die Forschungs­gruppe um Dr. Cyganek und Prof. Dr. Wollnik konnte bei zwei betrof­fenen Brüdern mit schweren Ausprä­gungen der Herzmus­kel­ver­di­ckung die Mutation im LZTR1-Gen (leucine zipper like transcription regulator 1) als Ursache identif­zieren. Hierfür wurden Hautzellen der Brüder in der Zellkul­tur­schale zu induzierten, pluri­po­tenten Stamm­zellen (iPS-Zellen) umgewandelt und diese dann zu Herzmus­kel­zellen program­miert. Anhand der so gewon­nenen Herzmus­kel­zellen ließen sich die moleku­laren und funktio­nellen Beson­der­heiten der Erkrankung genauer unter­suchen. Für die Überak­ti­vierung des RAS-MAP-Kinase-Signalwegs, die patho­lo­gische Vergrö­ßerung der Zellen sowie die Verän­de­rungen in der Erregungs-Kontrak­tions-Kopplung des Herzens konnte die Ursache erklärt und eine molekulare Signatur der Erkrankung erstellt werden.

»Die Entschlüs­selung der ursäch­lichen LZTR1-Varianten in beiden Patienten mittels modernster Sequen­zier­tech­no­logien und Varianten-Inter­pre­tation durch unser einzig­ar­tiges MutationMining(MM)-Team war die Voraus­setzung, um eine Genkor­rektur für wissen­schaft­liche Analysen überhaupt in Erwägung ziehen zu können«, sagt Prof. Dr. Bernd Wollnik. Darüber hinaus stellten die Göttinger Forscher fest, dass die bisherige medika­mentöse Therapie (Calcium-Kanal-Blocker oder Inhibition des RAS-MAP-Kinase-Signalwegs) nur bedingt gegen die Symptome in den Herzmus­kel­zellen hilft.

Auf eine Genkor­rektur mithilfe von CRISPR/Cas9, der sogenannten »Genschere« reagierten die im Labor nachge­bauten, patien­ten­spe­zi­fi­schen iPS-Zellen beider Kinder sofort: die Signalwegs-Aktivität norma­li­sierte sich, die Verdi­ckung der Herzmuskeln (Hyper­trophie) ging zurück. »Die Verwendung der iPS-Zell-Techno­logie hat es uns ermög­licht, künst­liche Herzmus­kel­zellen der Patienten in der Kultur­schale herzu­stellen. Sie sind der Schlüssel, um auf den jewei­ligen Patienten zugeschnittene Thera­pie­op­tionen mittels CRISPR/Cas9-Genschere auszu­testen«, sagt Dr. Lukas Cyganek. Ob der Therapie-Ansatz mit der Genschere auch in der Klinik an Patienten einsetzbar sein könnte, wird nun weiter erforscht.

Origi­nal­ver­öf­fent­li­chung: Ulrich Hanses, Mandy Klein­sorge, Lennart Roos, Gökhan Yigit, Yun Li, Boris Barbarics, Ibrahim El-Battrawy, Huan Lan, Malte Tiburcy, Robin Hindmarsh, Christof Lenz, Gabriela Salinas, Sebastian Diecke, Christian Müller, Ibrahim Adham, Janine Altmüller, Peter Nürnberg, Thomas Paul, Wolfram-Hubertus Zimmermann, Gerd Hasenfuss, Bernd Wollnik, and Lukas Cyganek. Intronic CRISPR Repair in a Precli­nical Model of Noonan Syndrome-Associated Cardio­myo­pathy. Circu­lation. July 6th, 2020.

doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044794.

Textquelle: Stefan Weller, Univer­si­täts­me­dizin Göttingen – Georg-August-Universität

Bildquelle: (oben) Prof. Dr. Bernd Wollnik, Direktor des Instituts für Human­ge­netik der Univer­si­täts­me­dizin Göttingen. Foto: hzg/schmidt

Bildquelle: (unten) Dr. Lukas Cyganek, Leiter der Stem Cell Unit der Univer­si­täts­me­dizin Göttingen und Letzt­autor der Publi­kation. Foto: hzg/lange