Der Bösewicht in diesem Drama trägt einen hübschen Namen: Aurora – latei­nisch für die Morgenröte. In der Welt der Biochemie steht Aurora (präziser: Aurora-A-Kinase) aller­dings für ein Protein, das viel Schaden anrichtet. Dort ist schon seit Langem bekannt, dass Aurora häufig am Anfang einer Krebs­er­krankung steht. Es gibt den Anstoß für die Entwicklung von Leukämien und vielen Kinder­tu­moren wie beispiels­weise Neuroblastomen.

Wissen­schaft­le­rinnen und Wissen­schaftler der Univer­si­täten Würzburg und Frankfurt haben jetzt einen Wirkstoff entwi­ckelt, der Aurora ausschalten kann. Feder­führend daran beteiligt waren Dr. Elmar Wolf, Forschungs­grup­pen­leiter am Biozentrum der Julius-Maximi­lians-Univer­sität Würzburg (JMU), und Professor Stefan Knapp, Medizi­nal­che­miker an der Goethe-Univer­sität Frankfurt. In der neuesten Ausgabe der Fachzeit­schrift Nature Chemical Biology haben die Forscher die Ergeb­nisse ihrer Arbeit veröffentlicht.

Tumor­aus­lö­sende Proteine zum Verschwinden bringen

»Krebs­er­kran­kungen entstehen in der Regel durch tumor­er­zeu­gende Proteine«, erklärt Elmar Wolf. Weil Krebs­zellen von diesen Proteinen mehr herstellen als normale Zellen, befördert das die Dynamik zusätzlich. Ein üblicher Thera­pie­ansatz sieht deshalb vor, die Funktion dieser Proteine mit Arznei­stoffen zu hemmen. »Die Proteine sind dann zwar immer noch da, funktio­nieren aber nicht mehr so gut. Somit können die Tumor­zellen bekämpft werden«, so der Biochemiker.

Die Entwicklung dieser Hemmstoffe ist aber schwierig und war bislang nicht für alle tumor­aus­lö­senden Proteine erfolg­reich. Häufig haben sie im klini­schen Einsatz nicht die gewünschten Ergeb­nisse gezeigt. Der Traum vieler Wissen­schaftler sieht deshalb so aus: Einen Arznei­stoff zu entwi­ckeln, der die tumor­aus­lö­senden Proteine nicht nur hemmt, sondern komplett zum Verschwinden bringt. Ein vielver­spre­chender Ansatz auf diesem Weg könnte eine neue Wirkklasse von Substanzen sein, die den wissen­schaft­lichen Namen »PROTAC« tragen.

Krebs­zellen sterben im Reagenzglas

»Wir haben einen solchen PROTAC für Aurora entwi­ckelt«, sagt Elmar Wolf. Zusammen mit seinem Team und insbe­sondere seinem Dokto­randen Bikash Adhikari konnte er zeigen, dass dieser PROTAC das Aurora-Protein in Krebs­zellen komplett abbaut. Krebs­zellen, die im Labor kulti­viert wurden, starben daraufhin ab.

Die Wirkweise dieser Substanz beschreibt Wolf so: »Der Tumor braucht bestimmte tumor­aus­lö­sende Proteine, die man sich wie Seiten in einem Buch vorstellen kann. Unsere PROTAC-Substanz reißt nun die Seiten ‚Aurora‘ heraus und vernichtet sie mit Hilfe der Protein-Abbau-Maschi­nerie, die jede Zelle besitzt, um alte und kaputte Proteine abzubauen«. PROTAC »schreddere« also quasi das Aurora-Protein, bis am Ende nichts mehr von ihm zurückbleibt.

Weitere Arbeiten sind erforderlich

Professor Stefan Knapp vom Institut für Pharma­zeu­tische Chemie der Goethe-Univer­sität ergänzt: »Die Aurora-A-Kinase kommt zum Beispiel in Brust­krebs­tu­moren in viel größeren Konzen­tration vor als in gesundem Gewebe und sie spielt wohl auch beim Prosta­ta­krebs eine Rolle. Eine Blockade der Aurora-A-Kinase-Aktivität ist nicht erfolg­ver­spre­chend – so hat es bisher noch keiner der vielen klinisch getes­teten Hemmstoff-Kandi­daten in die klinische Zulassung geschafft. Mit unserer PROTAC-Variante inhibieren wir die Aurora-A-Kinase über einen anderen, sehr effek­tiven Wirkme­cha­nismus, der neue thera­peu­tische Möglich­keiten eröffnen könnte. Im nächsten Schritt werden wir daher die Wirksamkeit und Verträg­lichkeit im Tierversuch testen.«

Origi­nal­pu­bli­kation:

PROTAC-mediated degra­dation reveals a non-catalytic function of AURORA‑A kinase. Bikash Adhikari, Jelena Bozilovic, Mathias Diebold, Jessica Denise Schwarz, Julia Hofstetter, Martin Schröder, Marek Wanior, Ashwin Narain, Markus Vogt, Nevenka Dudvarski Stankovic, Apoorva Baluapuri, Lars Schönemann, Lorenz Eing, Pranjali Bhandare, Bernhard Kuster, Andreas Schlosser, Stephanie Heinz­lmeir, Christoph Sotriffer, Stefan Knapp and Elmar Wolf. Nature Chemical Biology, 28.09.2020.

Textquelle: Gunnar Bartsch, Julius-Maximi­lians-Univer­sität Würzburg

Grafik­quelle: Krebs bekämpfen, indem eine neu entwi­ckelte Substanz Krebs erregende Aurora-Proteine schreddert: Das ist das Ziel einer neuen Studie von Wissen­schaftlern der Unis in Würzburg und Frankfurt. Grafik: Dr. Sandy Pernitzsch