Corona­virus war an Menschen angepasst

Prof. Frank Kirchhoff leitet das Ulmer Institut für Molekulare Virologie. Foto: Eberhardt, Uni Ulm

Corona­virus war an Menschen angepasst

Eine mensch­liche Zelle ist dem neuen Corona­virus (SARS-CoV‑2) nicht völlig schutzlos ausge­liefert. Um sich gegen den Erreger zu wehren, stellt sie verschiedene antivirale Faktoren her, die sich zum Beispiel an das Erbgut des Virus anheften und es zerschneiden. Solche Vertei­di­gungs­me­cha­nismen könnten eine Rolle bei neuen COVID-19-Therapien spielen. Jetzt haben Forschende aus Virologie und Mikro­bio­logie der Ulmer Univer­si­täts­me­dizin um Professor Frank Kirchhoff einen vielver­spre­chenden zellu­lären Faktor charak­te­ri­siert. Gemeinsam mit Kolle­ginnen und Kollegen des Londoner King’s College beschreiben sie die Effekte von »ZAP« im Fachjournal »mBio«.

Mit einer derar­tigen antivi­ralen Wirkung hatte die Erstau­torin der Studie, Rayhane Nchioua, nicht gerechnet: »Wir waren schon überrascht, wie effektiv dieser zelluläre Faktor SARS-CoV‑2 hemmt und hoffen, dass unsere Ergeb­nisse helfen werden, Immun­the­rapien gegen dieses Virus zu verbessern«, sagt die Dokto­randin am Institut für Molekulare Virologie des Univer­si­täts­kli­nikums Ulm.

Und so funktio­niert die zelleigene Vertei­di­gungs­stra­tegie: Ein Protein namens ZAP (zinc finger antiviral protein) erkennt bestimmte Motive, so genannte CpG-Dinukleotide, in Ribonu­kle­in­säuren (RNAs), die für die Produktion viraler und zellu­lärer Eiweiße notwendig sind: Hier folgt ein Nukleotid mit der Base Guanin direkt auf eines mit Cytosin. In mensch­lichen RNAs kommen solche Stellen viel seltener vor als bei den meisten Viren und Bakterien. So kann eine mensch­liche Zelle unter­scheiden, welche RNA-Moleküle »eigen« und welche »fremd« – und deshalb zu zerschneiden – sind. Ein Vergleich mit den Sequenzen von mehr als 200 anderen Corona­viren ergab, dass SARS-CoV‑2 sowie seine engsten Verwandten, die aus Fleder­mäusen isoliert wurden, ungewöhnlich wenige CpG-Stellen aufweisen. Das Corona­virus, das für die aktuelle Pandemie verant­wortlich ist, war somit offenbar bereits an den Menschen angepasst.

»Viren versuchen, ihre Wirte nachzu­ahmen«, erklärt Kirchhoff, Senior­autor der Studie. So laufen sie weniger Gefahr, von den Waffen des Immun­systems – etwa den moleku­laren Scheren der Zelle – angegriffen zu werden. Das gelingt ihnen aber nicht vollständig. In Experi­menten mit mensch­lichen Lungen­zell­linien konnten die Forschenden zeigen, dass ZAP die Vermehrung von SARS-CoV‑2 hemmt. Und das, obwohl das Virus dem Protein nur wenige Angriffs­stellen bietet. »Entscheidend ist nicht der Durch­schnitt, sondern das schwächste Glied in der Kette«, sagt Kirchhoff. Das bedeutet: Es ist nicht nur maßgeblich, wie viele CpG-Stellen virale RNAs durch­schnittlich haben, sondern auch wo sich diese befinden. Bei SARS-CoV‑2 treten sie offenbar gehäuft in einigen Bereichen auf, die für die Vermehrung des Virus unent­behrlich sind.

Noch deutlicher zeigte sich der antivirale Effekt von ZAP, wenn die Forschenden Inter­ferone zu den Zellen gaben. Diese Proteine stellen eine zentrale Kompo­nente des angebo­renen Immun­systems dar. Sie kurbeln zahlreiche Abwehr­me­cha­nismen an – zum Beispiel die Herstellung von ZAP, wie das Team beobachtete. Reduzierten sie die Produktion von ZAP hingegen mittels sogenannter siRNAs, so konnte sich das Virus wieder besser in den Zellkul­turen vermehren. Dies spricht dafür, dass ZAP eine wichtige Rolle in der körper­ei­genen Immun­antwort spielt.

Inter­ferone werden bereits als Medika­mente gegen Virus­in­fek­tionen, etwa gegen Hepatitis B und C, einge­setzt. Es war bereits bekannt, dass SARS-CoV‑2 empfindlich auf Inter­ferone reagiert. Welcher Typ das Virus am effek­tivsten bekämpft und welche Faktoren daran beteiligt sind, war bislang aller­dings unklar. Die stärksten Effekte beobachten die Virolo­ginnen und Virologen mit Inter­feron gamma – und diese führten auch zur größten Erhöhung der ZAP-Produktion. Deshalb schlagen sie vor, dieses Molekül bei der Entwicklung von Medika­menten gegen COVID-19 in Erwägung zu ziehen.

Origi­nal­pu­bli­kation:

Nchioua R, Kmiec D, Müller JA, Conzelmann C, Groß R, Swanson CM, Neil SJD, Stenger S, Sauter D, Münch J, Sparrer KMJ, Kirchhoff F. 2020. SARS-CoV‑2 is restricted by zinc finger antiviral protein despite pread­ap­t­ation to the low-CpG environment in humans. mBio 11:e01930-20. https://doi.org/10.1128/mBio.01930–20.

Textquelle: Dr. Annika Röcker, Univer­sität Ulm

Bildquelle: Prof. Frank Kirchhoff leitet das Ulmer Institut für Molekulare Virologie. Foto: Eberhardt, Uni Ulm