Blutgefäße kontrol­lieren die Organfunktion

Die Immun­fluo­res­zenz­färbung für Endomucin (grün) und LYVE‑1 (rot) illus­triert Verän­de­rungen der Blutgefäße nach GATA4-Verlust in der fibro­ti­schen Leber (li.). Hier zeigt sich Endomucin vermehrt und LYVE‑1 vermindert im Vergleich zur gesunden Leber (re.). Aufnahme: UMM

Blutgefäße kontrol­lieren die Organfunktion

Was genau sind die Prozesse, die aus einer gesunden Leber eine fibro­tische Leber machen? Finden sich dort gegebe­nen­falls Ansatz­punkte für die Therapie von Leber­er­kran­kungen? Um diese Fragen beant­worten zu können, haben Wissen­schaftler der Klinik für Derma­to­logie, Venero­logie und Aller­go­logie der Univer­si­täts­me­dizin Mannheim (UMM) die Rolle der Blutgefäße bei der Entstehung der Leber­fi­brose unter­sucht. Dabei gewannen sie nicht nur ein besseres Verständnis der der Fibrose zugrun­de­lie­genden Krank­heits­pro­zesse, sondern sehen ebenso die neuere Erkenntnis bestätigt, dass Blutgefäße die Organ­funktion kontrol­lieren können.

Parallel zur steigenden Zahl der Überge­wich­tigen in Deutschland – laut Adipo­sitas Gesell­schaft e.V. zwei Drittel der Männer und die Hälfte der Frauen – hat in den letzten Jahren auch die Häufigkeit der nicht-alkoho­li­schen Fettle­ber­er­kran­kungen (NAFLD) zugenommen. Sie übersteigt inzwi­schen deutlich die der durch Alkohol verur­sachten Fettlebererkrankungen.

Die meist durch ungesunden Lebensstil verur­sachte »Wohlstands­er­krankung« kann im Verlauf zu einer Leber­fi­brose führen, bei der durch Umbau­pro­zesse zunehmend Leber­gewebe durch Binde­gewebe ersetzt wird. Dies geht mit einer verrin­gerten Leber­funktion einher. Schreitet diese Entwicklung fort, kann es zu einer chroni­schen Leber­ent­zündung (nicht-alkoho­lische Steato­he­pa­titis, NASH) und bis hin zu einer nicht mehr heilbaren Leber­zir­rhose oder Leber­krebs kommen.

Das Forscherteam der UMM um Professor Dr. Sergij Goerdt, Privat­dozent Dr. Philipp Reiners-Koch und Professor Dr. Cyrill Géraud widmet sich speziell den sogenannten Leber­si­nu­soiden, den kleinsten und hoch spezia­li­sierten Blutge­fäßen der Leber. In voran­ge­gan­genen Arbeiten hatten sie bereits zeigen können, dass der Transkrip­ti­ons­faktor GATA4 wichtig für die korrekte Entwicklung dieser Blutgefäße ist.

Transkrip­ti­ons­fak­toren erkennen bestimmte DNA-Struk­turen, binden daran und regulieren so, ob von einem Genab­schnitt die Infor­mation für ein neues Protein abgelesen wird oder nicht. Wird ein solcher Transkrip­ti­ons­faktor in einem Modell­system ausge­schaltet, können aus möglichen Verän­de­rungen oder Ausfällen Rückschlüsse auf dessen Funktion gezogen werden. In der aktuell veröf­fent­lichen Arbeit, die im angese­henen Fachjournal »Journal of Hepatology« erschienen ist, konnten die Wissen­schaftler zeigen, dass der Verlust von GATA4 in dem die Leber­si­nu­soiden ausklei­denden Endothel ausreicht, um eine Leber­fi­brose zu verur­sachen, was mit einer gestörten Funktion und Regene­ra­ti­ons­fä­higkeit des gesamten Organs einhergeht.

Darüber hinaus konnten sie nachweisen, dass spezielle, von Blutge­fäßen abgegebene Boten­stoffe, sogenannte angio­krine Faktoren, die Fibrose der Leber vermitteln. Dazu gehört beispiels­weise der Wachs­tums­faktor PDGFB (Platelet-derived growth facor B). Und auch ein Großteil der Genex­pression in den Blutge­fäßen der Leber ist verändert. Dadurch ändern sich Struktur und Funktion der Leber­si­nu­soide, sodass diese zunehmend Blutge­fäßen ähneln, wie sie in anderen Organen, etwa der Lunge, zu finden sind. Diese Beobach­tungen wurden sowohl in Modell­sys­temen der Leber­fi­brose, als auch bei Patienten mit Leber­zir­rhose gemacht.

Die vorlie­gende Arbeit trägt zu einem besseren Verständnis der Krank­heits­pro­zesse bei der Leber­fi­brose bei. »Dass Funkti­ons­stö­rungen der Blutgefäße der Leber direkt zu einer gestörten Funktion des gesamten Organs führen, bestätigt, dass die Blutgefäße die Organ­funktion – und damit auch Krank­heits­pro­zesse – kontrol­lieren können«, erklärt Privat­dozent Dr. Philipp Reiners-Koch. »Darüber hinaus ist mit der Achse GATA4/PDGFB ein poten­zi­eller neuer Angriffs­punkt für eine mögliche Therapie identi­fi­ziert worden«, ergänzt Erstautor Dr. Manuel Winkler.

Origi­nal­pu­bli­kation:

»Endothelial GATA4 controls liver fibrosis and regene­ration by preventing a patho­genic switch in angiocrine signaling«, Winkler M, Staniczek T, Kürschner SW, Schmid CD, Schön­haber H, Cordero, J, Kessler L, Mathes A, Sticht C, Neßling M, Uvarovskii A, Anders S, Zhang Xj, von Figura G, Hartmann D, Mogler C, Dobreva G, Schled­zewski K, Géraud C, Koch PS, Goerdt S.

Journal of Hepatology (2020) / DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.08.033

Textquelle: Dr. Eva Maria Wellnitz, Medizi­nische Fakultät, Univer­si­täts­me­dizin Mannheim

Bildquelle: Die Immun­fluo­res­zenz­färbung für Endomucin (grün) und LYVE‑1 (rot) illus­triert Verän­de­rungen der Blutgefäße nach GATA4-Verlust in der fibro­ti­schen Leber (li.). Hier zeigt sich Endomucin vermehrt und LYVE‑1 vermindert im Vergleich zur gesunden Leber (re.). Aufnahme: UMM